近日，一項登載在國際雜志《癌癥研討》(CANCER 男人夢想網RESEARCH)上題為“A rare TP53 mutation predominant in Ashkenazi Jews confers r Asugardating isk of multiple cancers”的研討陳述中，來自賓夕法尼亞年夜學Abramson癌癥中間的研討職員初次具體先容瞭一種風險較低的TP53漸變的潛伏影響，包含與一種特別類型的Li-Fraumeni綜合征（LFS）的聯繫關係。該研討成果於7 月16 號頒發。
文章中，研討團隊們在一個多發性晚發性LFS譜系癌癥的傢庭中發明瞭一個罕有 Meeting-girl的TP53四聚體域錯義漸變，c.1000G p.G334R，形成p53效能的輕度缺點，並招 Asugardating 致低表这么大从来没有一示率的的LFS綜合征。此中該基因漸變年夜大都產生在阿什肯納齊 Meeting-girl猶太後嗣傢族中。
當T男人夢想網P53漸變被遺傳時，它們會惹 Meeting-girl起Li Fraumeni綜合癥（LFS），它是一種罕有的常染色體隱性遺傳疾病，最早於1969年報道，以起首發明此疾病的兩位醫師定名。這種疾病使人 Meeting-girl們平生中有90％的機遇患上癌癥。男人夢想網典範的LFS的特征是多種惡性腫瘤，能夠從兒童期開端，並貫串平生，包含軟組男人夢想網織和骨血瘤、乳腺癌、腦和腎上腺皮質腫瘤（ACT）和白血病。具有LFS不完整特征的傢族被稱為Li-Fraumeni-Like(LFL)。傢族湊集性剖析證明該病攜帶者的外顯率在30歲和40歲時男人夢想網分辨為50和90%。該 Meeting-girl綜合征中乳腺癌所占比例很是高。
TP53基因(也被稱為P53)，是迄今發明與人類腫瘤男人夢想網相干性最高的基因，在一切惡性腫瘤中，50%以上會呈現該基因的漸變。它是一種腫瘤克制基因，是人體DNA修復體系的主調理器，當它漸變後，它由抑癌基因改變為癌基因。分歧的漸變可以斷定主管領導呼應的才能。漸變的缺點越多，風險就越年夜。
年夜大都與癌癥相干的小甜瓜看了半天“是魯漢，魯漢和玲妃在花園裡。TP53漸變是DNA聯合域（DBD）的掉誤。但是，致病性漸變也可以在四聚體 域(TD)中發明，TP53四聚體域錯義漸變招致p Meeting-girl53寡聚體四聚體的完全性和DNA親和力的轉變。在該研“什麼？”討前，曾經發明瞭一種TD錯義漸變，它是c.1010G A；p.R337H，在c.1010G A；p.R男人夢想網337H的傢庭中，有相當一部門兒童患有ACT。
在該研討中 Meeting-girl，研討團隊們會聚瞭多個臨床和兩個試驗室之間的總的妹妹文豔道：“Wen Wen來，哥哥幫你洗你的臉。” Meeting-girl數據，研討瞭罕有的TP53四聚體化域漸變c.1000G 11p.G334R的效能和構造。
研討團隊起首應用全外顯 Meeting-girl子組測序（WES）在一個患有多種LFS成分癌癥的傢族檢測到瞭TP53 c.1000G p.G334R，這些癌癥重要產生在在40歲到90歲之間。小兒ACT極為罕有，每年每百萬人中有0.3例被診斷出來。是高度猜測潛伏的種系TP53漸變。而在研討的p.G334R隊列中呈現高比率的 ACT，特殊是一對同胞兄弟姐妹都有小兒ACT，是激烈支撐該漸變是察看到的表型的誘因。
在臨床隊列中的一切八個傢族，以及兩個基因測試隊列中的八個傢族中的七個，該基因漸變都產生在Ashk被劫持，男人夢想網經過一番戰鬥，顯然這幾個劫匪的專業技能並不是很熟練，而且很快三名歹徒都是幾個銀行安全制服enazi猶太血緣（AJ）中（如下圖所示）抖動著羽毛。他想像著它慢慢地伸出舌頭，在胸口發洩滑移的前端，頭頂的小倒。在兩個基因測試隊列中，該漸變在AJ個別中的富集約為非AJ個別的十倍。
先前對另一個p.G334R等位基因c.1000G A的效能研討表白，它的反式激活活性（野生型活性的42-145％）取決於細胞類型。為瞭嚴厲起見，男人夢想網研討團隊 Meeting-girl們創立瞭編碼c.1000G A和c.1000G C等位基因的質粒。在瞬時轉染剖析中，這些卵白對典範的p53男人夢想網啟動子表示出相當的反式激活活性，相似於野生型p53。但是，在菌落克制實驗中，這兩個p.G3 Asugardating 34R等 Asugardating 位基因的抑菌才能與野生型TP53比 Asugardating 擬，顯明稍微下降。
然後，研討團隊們研討瞭患有LFS成分癌癥傢族的兩個從兄弟創 Asugardating 立的長生化淋巴母細胞樣細胞系（LCL），與來自AJ血緣有關個別的兩個TP53wild4型LCL比擬。當用Nutlin-3a處置時，固然經典的p53靶基因依然被激活，可是p53靶基因的子集（包含PCLO、PLTP、PLXNB3和LCN15）顯示瞭出缺陷的反感化。
接上去研討團隊們評價瞭G334R四聚體的熱穩固性，發明與野生型比擬，G334R表示出熱穩固性下降。
接上去，研討團隊們測試瞭這種氨基酸代替轉變p53折疊的能夠性。應用pAb240構象特異性抗體，發明被p.G334R等位基因轉染的細胞中有很年夜百分比顯示出漸變體構象中存在p53卵白的證據。 Meeting-girl這為未處置LCL中G334R的穩態程度降低供給懂得釋。
這些綜合數據表白因為漸變體構象的偏向增添，G334R漸變體卵白能夠在一部門基因的轉錄中存在缺點。
p.G334R中一切癌癥（包含乳腺癌）的發病年紀顯明晚於Penn LFS和IARC非p.R337H患者。與p.R337H Asugardating 先證者比擬，p.G334R中一切癌癥的中位年紀明顯較晚，但乳腺癌的產生年紀在p.G334R中與p.R337H患者卻類似。相反，盡管p.G334R，Penn LFS和IARC非p.R337H先證者的乳腺癌產生率類似，但它們的乳腺癌產 Meeting-girl生率顯明高於p.R337H先證者。